靖王爷为救爱女性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐。没想到被宫里太医王天和断为绝症的格格，竟被喜来乐用奇招救活。靖王爷惜才用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城以及将他在乡下的老相好寡妇赛西施和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。

戊戌变法失败，鲁正明作为变法死党，他怕自己受不了酷刑挖出暗中支持变法的靖王爷，求喜来乐将自己药死，喜来乐陷入极度矛盾之中，他最终还是给鲁正明下了死药，随即被王太医指为变法乱党，再次被押进刑部死牢。关键时刻，胡氏将下毒药毒死鲁正明的罪名揽在自己身上，临死前，她将老公和全部的家业托付给了赛西施。喜来乐与赛西施一家人被发配到黑龙江，民国初年，他们回到阔别十数年的京城。老年的王天和得了怪病，已经是气息奄奄，喜来乐出于仁义，怀着复杂的心情为王天和开了救命的药方子。但是，当王天和知道是喜来乐开的药，他无颜吞咽被自己追杀、陷害了十几年的喜来乐的救命药，将药罐打翻在地，羞愧愤怒地死去。“一笑堂”和“食为天”重新开张，生意红红火火，历经磨难后，喜来乐和赛西施最终走在一起。